酰胺是大分子蛋白和小分子药物中的重要结构单元，如何实现酰胺键的绿色高效构建对于生命化学和合成化学研究来说极其重要。传统上，酰胺化合物往往只能从羧酸出发，以当量缩合剂的消耗和大量副产物的产生为代价来合成，然而这种合成方式存在底物局限性大、原子经济性差等缺点。在绿色、可持续化学的理念下，能否催生出更精巧、实用的酰胺合成方法，已经成为化学与生命科学研究中的重大科学问题。

近期，北京大学雷晓光教授团队和武汉大学高磊教授在这一领域取得了重大科学突破，首次提出并验证了一种在反应起点、反应机制以及合成逻辑上均不同于既有方法的全新生物催化策略，实现了酰胺键的变革性生物合成。相关工作于2026年1月29日，以长文形式发表在《科学》《Science》杂志上，文章标题为：“Engineered aldehyde dehydrogenases for amide bond formation”。 北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心雷晓光教授为论文的独立通讯作者。武汉大学药学院的高磊教授、雷晓光团队博士后邱祥博士、杨军博士、博士研究生胡康德龙为共同第一作者。

醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase, ALDH）是自然界中广泛存在的、以NAD(P)+为辅因子的氧化酶，其可以将结构多样的醛转化为羧酸，在生命体能量和物质代谢中扮演重要角色。在其催化过程中，活性半胱氨酸首先与醛形成硫代半缩醛结构，随后被辅因子氧化生成硫酯中间体，最后再在被水分子水解成羧酸。研究团队基于对于酶学机制的深刻理解，通过对恶臭假单胞菌来源的对羟基苯甲醛脱氢酶PHBDD的理性改造，使得硫酯中间体不再被水解，而是特异性与胺发生氨解反应生成酰胺，成功将PHBDD转化为可直接催化醛与胺生成酰胺的氧化酰胺化酶（OxiAm）。该氧化酰胺化酶不仅具有非常良好的底物宽泛性和催化效率，还可以突破酰胺化合物原有的合成逻辑，大大提高了酰胺类药物的合成效率，具有良好的工业应用价值。此外，该新颖酶催化工具还可以和醇脱氢酶以及NADP氧化酶相耦合，该酶促级联反应体系可以从氧化态更低的醇出发、以廉价易得的氧气为氧化剂一步合成酰胺化合物。更重要的是，研究团队还发现该蛋白改造策略具有良好的普适性，其他不同来源的ALDH在引入相同突变后可均催化醛和胺反应产生酰胺，为酰胺键的酶法构建开辟了全新方向。

综上所述，通过提出独特的科学思想，利用精巧的酶工程改造，高磊教授和雷晓光教授团队实现了从低氧化态合成前体实现酰胺键构建的变革性方法，为酰胺药物的绿色生物制造提供了新思路和新工具。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw3365